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核酸非經(jīng)典結(jié)構(gòu)中具代表性的G-四聯(lián)體(G4) 參與端粒延伸、腫瘤細(xì)胞增殖等重要生物學(xué)過(guò)程，G4 與特定蛋白的相互作用監(jiān)測(cè)對(duì)理解一些疾病的發(fā)生發(fā)展以及端粒調(diào)節(jié)和揭示典型癌癥的演變機(jī)制至關(guān)重要。

近日，中國(guó)科學(xué)院重慶研究院與陸軍特色醫(yī)學(xué)中心合作在基于單分子納米孔電學(xué)技術(shù)監(jiān)測(cè)核酸高級(jí)結(jié)構(gòu)與特定蛋白作用的解折疊過(guò)程研究方面取得進(jìn)展，相關(guān)成果以“Unwinding Process of DNA/RNA Quadruplexes by Proteins under Label-Free Nanopore Monitoring”為題在《Nucleic Acids Res.》期刊發(fā)表。

在核酸-蛋白質(zhì)相互作用研究方面，研究團(tuán)隊(duì)采用固態(tài)納米通道單分子平臺(tái)，首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)DNA/RNA ?G4被特定蛋白質(zhì)（TEP1、RTEL1、nsp13）實(shí)時(shí)解旋過(guò)程的直接監(jiān)測(cè)（圖1）。該研究成功觀(guān)測(cè)到20 nM人體端粒序列DNA（hTel）在弱酸性條件（pH 5），0.5 M CsCl緩沖介質(zhì)中，可被10 nM TEP1或RTEL1蛋白在1小時(shí)內(nèi)高效解旋為單鏈DNA（ssDNA）。TEP1蛋白展現(xiàn)出對(duì)混合型拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)G4的選擇性解旋能力，而對(duì)平行型G4作用甚微(見(jiàn)圖2)。在SARS-CoV-2病毒RNA 研究方面，實(shí)驗(yàn)證實(shí)來(lái)源于病毒基因組的RNA G4結(jié)構(gòu)（如RNA-1574）可在2 M LiCl、pH 5條件下，被其解旋酶nsp13高效解鏈， 50%摩爾比的nsp13在1小時(shí)內(nèi)即可實(shí)現(xiàn)RNA-G4顯著解折疊。該技術(shù)為理解G4結(jié)構(gòu)在端粒維持、腫瘤發(fā)生及病毒復(fù)制等關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程中的作用機(jī)制提供了全新的單分子研究工具。

本工作的通訊作者為重慶研究院及陸軍特色醫(yī)學(xué)中心曾春雨教授和重慶研究院梁麗媛，重慶研究院研究生任美麗及副研究員翁婷為共同第一作者。上述工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院西部之光，中國(guó)科學(xué)院青促會(huì)等項(xiàng)目資助。

相關(guān)論文鏈接：DOI: 10.1093/nar/gkaf547

圖1. 固態(tài)納米通道G4解折疊過(guò)程監(jiān)測(cè)

圖2. TEP1蛋白與DNA-G4的相互作用過(guò)程及選擇性解折疊